Os distúrbios psiquiátricos, como a depressão, têm uma taxa de falha ao tratamento inicial, variando entre 30% e 50%, o que pode, em parte, ser atribuído aos efeitos adversos ou às diferentes concentrações das drogas utilizadas no plasma sanguíneo do paciente.

Atualmente há um grande interesse na psiquiatria por biomarcadores, que podem ser medidos experimentalmente e indicam a ocorrência de uma determinada função normal ou patológica de um organismo ou uma resposta a um agente farmacológico. Eles auxiliam no prognóstico das possíveis respostas do medicamento ao tratamento, tendo em vista a importância clínica e socioeconômica do distúrbio depressivo, o longo período de tempo para se obter uma resposta aos agentes antidepressivos e a difícil abordagem da depressão resistente ao tratamento.

Somente após o estabelecimento da dose apropriada e, no mínimo, após quatro a seis semanas de observação do paciente é que se pode determinar a falta de eficácia de qualquer antidepressivo. A taxa de recaída da doença aumenta (40%-71%) com as sucessivas tentativas de tratamento.

Medicamentos que possuem em sua fórmula os agentes inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) constituem a primeira linha de tratamento do distúrbio depressivo. No entanto, aproximadamente 50% dos pacientes falham a um tratamento inicial com ISRS. Isso ocorre por causa da variabilidade (polimorfismos) dos genes CYP2D6 e CYP2C19, que além de influenciar no metabolismo dos ISRS podem também afetar a eficácia e o perfil de segurança desses medicamentos.

 

Gene CYP2D6

O gene CYP2D6 é um gene altamente polimórfico, ou seja, possui grande variabilidade. Este gene possui mais de 100 alelos (formas alternativas de um mesmo gene, que afetam a mesma característica de modo diferente – ex. resistência ou tolerância a certas doenças) variantes e subvariantes identificados. Além disso, existem diferenças étnicas substanciais envolvidas nas frequências de um dado alelo observado (proporções dos diferentes alelos de um determinado gene na população).

Os alelos mais comumente relatados são classificados em 3 grupos funcionais, como segue:

  •  funcional (ex., CYP2D6*1 e *2),
  • função reduzida (ex., CYP2D6*9, *10 e *41),
  • não funcional (ex., CYP2D6*3-*6).

O gene CYP2D6 está sujeito a deleções (perda total ou parcial de uma região do cromossomo) ou duplicações (uma região que possui uma ou várias repetições do mesmo gene). Por isso, a maioria dos laboratórios clínicos relata no laudo o número de cópia do gene. Por exemplo, o alelo CYP2D6*5 representa uma deleção do gene. Por sua vez, quando ocorrem duplicações do gene, estas são assinaladas por um “xN” junto ao alelo correspondente (ex., CYP2D6*1xN, onde xN representa o número de cópias do gene CYP2D6).

 

Gene CYP2C19

De maneira semelhante ao gene CYP2D6, o gene CYP2C19 é altamente polimórfico: mais de 30 alelos variantes e subvariantes já foram identificados. Embora haja diferenças étnicas nas frequências alélicas, a maioria dos pacientes carrega um alelo CYP2C19*1, *2, ou *17. CYP2C19*1 é o alelo selvagem que codifica uma enzima totalmente funcional e CYP2C19*2 é o alelo mais comum de perda de função. Múltiplos alelos CYP2C19 de perda de função foram identificados (e.g., CYP2C19*3-*8), mas as suas frequências alélicas são < 1%, com a exceção do alelo CYP2C19*3, o qual tem uma frequência de 2%-15% entre indivíduos asiáticos.

 

Interpretação do teste genético avaliando os genes CYP2D6 e CYP2C19

Os testes genéticos abordam as variantes genéticas mais frequentes dos genes CYP2D6 e CYP2C19 observadas e os resultados são mostrados usando a nomenclatura estrela-alelo (*alelo). Cada *alelo, ou haplótipo, é definido por uma combinação específica de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) —  trocas/modificações ocorridas na sequência do DNA onde um nucleotídeo é trocado por outro qualquer — e/ou outras variantes genéticas dentro do lócus de cada um dos genes CYP2D6 ou CYP2C19. A Tabela 1 mostra a atribuição de prováveis fenótipos baseados em genótipos.

 

Tabela 1 - Fenótipos e genótipos relacionados aos genes CYP2D6 e CYP2C19

Fenótipos e genótipos relacionados aos genes CYP2D6 e CYP2C19

 

Os ajustes de dose dos agentes antidepressivos ISRS com base no conhecimento farmacogenético são o primeiro passo para traduzir a farmacogenética na prática clínica psiquiátrica. No entanto, também fatores clínicos, tais como as consequências sobre a toxicidade e falha terapêutica, devem ser considerados para a elaboração de recomendações clínicas sobre o tratamento da depressão.


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